Питер Паркер, застенчивый школьник и любитель науки, в один день навсегда меняет свою жизнь. Во время экскурсии на него нападает загадочный генетически модифицированный паук, чей укус наделяет парня невероятными способностями: сверхчеловеческой силой, ловкостью, умением карабкаться по любым поверхностям и стрелять прочной паутиной из собственных изобретений. Осознав, что с великой силой приходит и великая ответственность, Питер создаёт культовый красно-синий костюм и выходит на улицы Нью-Йорка как дружелюбный сосед Человек-паук, чтобы защищать обычных людей от уличной преступности.
Однако его героическая деятельность не остаётся незамеченной и привлекает внимание могущественных и опасных противников. Вскоре Человеку-пауку приходится столкнуться не просто с бандитами, а с настоящими суперзлодеями, чьи безумные амбиции и чудовищные силы угрожают уже целому городу. Каждая новая победа порождает ещё более грозного врага, заставляя Питера балансировать на тонкой грани между жизнью обычного подростка и миссией того, кто должен нести своё бремя в одиночку.